Bula do SOFOSBUVIR

Quando sofosbuvir é utilizado em combinação com a ribavirina ou a alfapeguinterferona/ribavirina, as contraindicações que são aplicáveis a estes medicamentos são também aplicáveis ao tratamento combinado. Veja a bula dos medicamentos ribavirina e alfapeguinterferona para verificar as contraindicações destes medicamentos. Página 2 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br O tratamento com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina é contraindicado em mulheres grávidas ou que podem ficar grávidas e para homens que pretendem engravidar suas parceiras. O tratamento com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina pode causar problemas graves ao feto, e o risco ao feto é maior do que qualquer possível benefício ao paciente. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento

Gravidez e Lactação Sofosbuvir, em combinação com a ribavirina e a alfapeguinterferona e ribavirina, pode causar defeitos ou morte do feto. Se você está grávida ou sua parceira planeja engravidar, não tome estes medicamentos. Você ou seu parceiro sexual não devem engravidar durante o tratamento com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou alfapeguinterferona e ribavirina, e após 6 meses de término do tratamento. Mulheres e homens devem utilizar 2 formas efetivas de contracepção durante o tratamento e por 6 meses após o fim do tratamento com sofosbuvir e ribavirina ou em combinação com alfapeguinterferona e ribavirina. Fale com seu médico sobre formas de contracepção que podem ser utilizadas durante este período. As mulheres devem realizar um teste de gravidez, que deve ser negativo, antes do início do tratamento com sofosbuvir em combinação com ribavirina ou com alfapeguinterferona e ribavirina, e repeti-lo mensalmente durante o tratamento, e por 6 meses após o fim do tratamento. Se você ou sua parceira engravidar durante o tratamento ou 6 meses após o fim do tratamento, você deve parar de tomar sofosbuvir e ribavirina, ou sofosbuvir em combinação com alfapeguinterferona e ribavirina, e contar ao seu médico imediatamente. Você não deve utilizar sofosbuvir sozinho. Sofosbuvir deve ser utilizado junto com a ribavirina ou em combinação com a alfapeguinterferona e ribavirina para o tratamento da infecção crônica pela hepatite C. Não se sabe se sofosbuvir e seus metabólitos estão presentes no leite humano. Durante o período do aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis ao bebê. - Reativação do vírus da Hepatite B em pacientes coinfectados com VHC e VHB Casos de reativação do vírus da Hepatite B (VHB) foram reportados em pacientes coinfectados com VHC/VHB que estão ou completaram o tratamento com antiviral de ação direta contra o VHC, e que não estão recebendo terapia antiviral para VHB. Alguns casos resultaram em hepatite fulminante, falha hepática ou morte. Foram reportados casos Página 3 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br em pacientes que são HbsAg positivo e também em pacientes com evidência sorológica de resolução da infecção pelo VHB (exemplo HbsAg negativo e anti-HBc positivo). A reativação do VHB também foi reportada em pacientes que receberam certos imunossupressores ou agentes quimioterápicos; o risco de reativação associado ao tratamento com antivirais de ação direta contra o VHC pode ser aumentado nestes pacientes. A reativação é caracterizada como um aumento abrupto na replicação do VHB e manifestada com um rápido aumento do nível sérico de DNA VHB. Em pacientes com infecção de VHB resolvida, pode ocorrer o reaparecimento de HbsAg. A reativação da replicação do VHB pode ser acompanhada de hepatite, como por exemplo, aumento nos níveis de aminotransferase e, em casos graves pode ocorrer aumento dos níveis de bilirrubina, falha hepática, e morte. Todos os pacientes devem fazer teste para evidência de infecção pelo VHB atual ou anterior através das dosagens de HbsAg e anti-HBc, antes de iniciar o tratamento com sofosbuvir. Pacientes com evidência sorológica para infecção pelo VHB devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou reativação do VHB durante o tratamento com sofosbuvir e durante o monitoramento pós-tratamento. Iniciar o monitoramento apropriado para pacientes com infecção pelo VHB como indicado clinicamente. Uso com Indutores Potentes de P-gp Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino (por exemplo, rifampicina, erva-de-São-João) podem diminuir de forma significante as concentrações de sofosbuvir no plasma e podem levar a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A rifampicina e a erva-de-São-João não devem ser utilizadas com o sofosbuvir. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As informações de interação medicamentosa do sofosbuvir com potenciais medicamentos concomitantes encontram-se resumidas na Tabela 1. As interações medicamentosas descritas se baseiam nas potenciais interações do medicamento que possam ocorrer com o sofosbuvir, mas podem ocorrer outras interações não listadas nesta tabela. Tabela 1 Interações Medicamentosas Potencialmente Significativas: pode-se recomendar alterações na dose ou no regime com base nos Estudos de Interação Medicamentosa ou Interação Prevista a Classe do Medicamento Concomitante: Nome do Efeitos sobre a Comentário Clínico Medicamento Concentração b Antiarrítmicos: O efeito sobre as A coadministração de amiodarona concentrações de amiodarona e sofosbuvir em amiodarona e de combinação com outro AAD sofosbuvir é (antiviral de ação direta) desconhecido. pode resultar em bradicardia sintomática grave Página 4 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br (diminuição da frequência cardíaca). O mecanismo deste efeito é desconhecido. A coadministração de amiodarona com sofosbuvir em combinação com outro AAD não é recomendada: se a coadministração for necessária, monitoramento cardíaco é recomendado. Anticonvulsionantes: ↓ sofosbuvir A administração carbamazepina ↓ GS-331007 c concomitante de sofosbuvir fenitoína com a carbamazepina, fenobarbital fenitoína, fenobarbital ou oxcarbazepina oxcarbazepina pode diminuir a concentração de sofosbuvir, o que pode levar a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A administração concomitante não é recomendada. Antimicobacterianos: ↓ sofosbuvir Espera-se que a rifabutina ↓ GS-331007 c administração concomitante rifampicina de rifabutina ou rifapentina rifapentina diminua a concentração de sofosbuvir, levando a uma redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. A administração concomitante não é recomendada. O sofosbuvir não deve ser utilizado com a rifampicina, um potente indutor de P-gp. Suplementos Fitoterápicos ↓ sofosbuvir O sofosbuvir não deve ser Erva-de-São João ↓ GS-331007 c utilizado com a erva-de- (Hypericum perforatum) SãoJoão, um potente indutor de P-gp intestinal. Inibidores da HIV ↓ sofosbuvir Espera-se que a Protease tipranavir/ritonavir ↓ GS-331007 c administração concomitante de sofosbuvir com o tipranavir/ritonavir diminua a concentração de sofosbuvir, levando à redução do efeito terapêutico do sofosbuvir. Não se recomenda a administração concomitante. Página 5 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br a . Esta tabela não é exaustiva. b . ↓ = diminuição, ↔ = sem efeito. c . Principal metabólito inativo. Medicamentos sem Interações Clínicas Significativas com o sofosbuvir Além dos medicamentos incluídos na Tabela 1, a interação do sofosbuvir e dos seguintes medicamentos foi avaliada em estudos clínicos e não houve efeitos significantes sobre a quantidade de sofosbuvir no sangue. Portanto, não é necessário realizar nenhum ajuste de dose para o sofosbuvir quando tomado junto com: ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina, metadona, raltegravir, rilpivirina, tacrolimo (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Outras formas de interação) ou fumarato de tenofovir desoproxila. Outras formas de interação A melhora da função hepática como resultado do tratamento do vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes suscetíveis (por exemplo, Razão Normalizada Internacional (RNI) em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos). Medicamentos concomitantes que são significativamente afetados por alterações na função hepática (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia continuada. Uso Pediátrico (em crianças) A segurança e a eficácia de sofosbuvir em crianças menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Uso Geriátrico (em idosos) O sofosbuvir foi administrado em 90 pacientes com idade de 65 anos ou mais. A segurança e as taxas de resposta observadas para os pacientes acima de 65 anos de idade foram similares à dos pacientes mais jovens ao longo dos grupos de tratamento. Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes idosos. Pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e pelo vírus da AIDS A segurança e eficácia do sofosbuvir foram estudadas em 223 pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e da AIDS. A segurança do medicamento nestes pacientes foi similar à observada em pacientes infectados somente pelo vírus da hepatite C. Pacientes pós-transplante de fígado A segurança e a eficácia do sofosbuvir não foram estabelecidas em pacientes que passaram por transplante do fígado. Insuficiência Renal Nenhum ajuste de dose do sofosbuvir é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e eficácia de sofosbuvir não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave (eGRF <30mL/min/1,73m2) ou em estágio final de doença renal (EFDR), necessitando de hemodiálise. Nenhuma recomendação de Página 6 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br dosagem pode ser dada para pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR. Veja também a bula de ribavirina e alfapeguinterferona para pacientes com insuficiência renal. Insuficiência Hepática Nenhum ajuste de dose de sofosbuvir é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh Classe A, B ou C). A segurança e eficácia de sofosbuvir não foram estabelecidas em pacientes com cirrose descompensada. Veja também a informação para prescrição da alfapeguinterferona para verificar a contraindicação para descompensação hepática. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de qualquer outro medicamento. Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Atenção: Contém o corante óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio.

Reações Adversas de Experiência com Estudos Clínicos O sofosbuvir deve ser administrado com a ribavirina ou com o alfapeguinterferona/ribavirina. Veja as informações de prescrição da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter uma descrição das reações adversas associadas ao seu uso. Uma vez que os estudos clínicos são realizados dentro de condições altamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas de forma direta com as taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. A avaliação de segurança do sofosbuvir se baseia no agrupamento dos dados dos estudos clínicos de Fase 3 (tanto controlados quanto não controlados), incluindo 650 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina (RBV) por 12 semanas, 98 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina por 16 semanas, 250 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas, 327 pacientes que receberam a terapia combinada de sofosbuvir + alfapeguinterferona (Peg-IFN) alfa + ribavirina por 12 semanas, 243 pacientes que receberam alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 71 pacientes que receberam placebo (PBO) por 12 semanas. Página 10 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento de forma permanente devido aos efeitos adversos foi de 4% para os pacientes recebendo placebo, 1% para os pacientes recebendo sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas, <1% para os pacientes recebendo sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas, 11% para os pacientes recebendo alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 2% para os pacientes recebendo sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina por 12 semanas. Os eventos adversos relacionados do tratamento que foram observados em ≥15% dos pacientes nos estudos clínicos estão fornecidos na Tabela 5. A tabulação lado a lado foi feita para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo. Os eventos adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada de sofosbuvir + ribavirina foram fadiga e cefaleia. Os eventos adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina foram a fadiga, cefaleia, náusea, insônia e anemia. Tabela 5 Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (Todos os Graus) que foram Relatados em ≥15% dos Pacientes em Qualquer Braço de Tratamento Regimes sem InterferonaRegimes contendo Interferona PBOa 12 sofosbuvir sofosbuvir Peg-INF sofosbuvir semanas + RBVb 12 + RBVb 24 alfa + + Peg-INF semanas semanas RBVc 24 alfa + semanas RBV b 12 semanas N = 71 N = 650 N = 250 N = 243 N = 327 Fadiga 24% 38% 30% 55% 59% Cefaleia 20% 24% 30% 44% 36% Náusea 18% 22% 13% 29% 34% Insônia 4% 15% 16% 29% 25% Prurido 8% 11% 27% 17% 17% Anemia 0% 10% 6% 12% 21% Astenia 3% 6% 21% 3% 5% Erupção cutânea 8% 8% 9% 18% 18% Redução do 10% 6% 6% 18% 18% apetite Calafrios 1% 2% 2% 18% 17% Sintomas 3% 3% 6% 18% 16% semelhantes à gripe (flu-like) Pirexia 0% 4% 4% 14% 18% Diarreia 6% 9% 12% 17% 12% Neutropenia 0% <1% <1% 12% 17% Página 11 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br Mialgia 0% 6% 9% 16% 14% Irritabilidade 1% 10% 10% 16% 13% a. Os pacientes receberam placebo. b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso é ≥ 75 kg). c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso. Com exceção da anemia e da neutropenia, a maior parte dos eventos apresentados na Tabela 5 ocorreram com uma gravidade de grau 1 nos regimes contendo sofosbuvir. Reações Adversas Menos Comuns Relatadas nos Estudos Clínicos (<1%): As seguintes reações adversas ocorreram em <1% dos pacientes recebendo sofosbuvir em um regime combinado em qualquer um dos estudos. Estes eventos foram incluídos devido à sua gravidade ou pela avaliação de uma potencial relação causal. Efeitos Hematológicos: pancitopenia (em particular em pacientes recebendo a alfapeguinterferona). Distúrbios Psiquiátricos: depressão grave (em particular em pacientes com histórico preexistente de doenças psiquiátricas), incluindo ideação suicida e suicídio. Anormalidades Laboratoriais As alterações nos parâmetros hematológicos selecionados estão descritas na Tabela 6. O apuramento lado a lado foi feito para simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de estudo. Tabela 6 Porcentagem de Pacientes Relatando os Parâmetros Hematológicos Selecionados Regimes sem Interferona Regimes contendo Interferona PBOa 12 sofosbuvir sofosbuvir Peg-INF sofosbuvir Parâmetros semanas + RBVb 12 + RBVb 24 alfa + + Peg-INF Hematológicos semanas semanas RBVc 24 alfa + semanas RBV 12 b semanas N = 71 N = 647 N = 250 N = 242 N = 327 Hemoglobina (g/dL) < 10 0 8% 6% 14% 23% < 8,5 0 1% <1% 2% 2% Neutrófilos (x109 /L) ≥ 0,5 - < 0,75 1% <1% 0 12% 15% Página 12 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br < 0,5 0 <1% 0 2% 5% Plaquetas (x10 /L) ≥ 25 - < 50 3% <1% 1% 7% <1% < 25 0 0 0 0 0 a. Os pacientes receberam placebo. b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso (1000 mg ao dia se o peso é <75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso é ≥ 75 kg). c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia, independente do peso. Elevações da Bilirrubina A elevação da bilirrubina em mais de 2,5xULN não foi observada em nenhum paciente no grupo de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina e em 1%, 3% e 3% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavarina, no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina e no de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina, respectivamente. Os níveis de bilirrubina atingiram o pico durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento e subsequentemente diminuíram e voltaram aos níveis basais na Semana 4 pós-tratamento. Estas elevações na bilirrubina não estavam associadas com as elevações das transaminases. Elevações da Creatina Quinase A creatina quinase foi avaliada nos estudos FISSION e NEUTRINO. Observou-se uma elevação da creatina quinase isolada e assintomática maior ou igual a 10xULN em < 1%, 1% e 2% dos pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina e no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina, respectivamente. Elevações da Lipase Observou-se uma elevação da lipase isolada e assintomática maior que 3xULN em < 1%, 2%, 2% e 2% dos pacientes nos grupos de 12 semanas de sofosbuvir + alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12 semanas de sofosbuvir + ribavirina, no de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina e no de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina, respectivamente. Experiência Pós-Comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas no uso após a aprovação do sofosbuvir. Considerando que as reações pós-comercialização são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a frequência destes eventos ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao tratamento. Desordens Cardíacas Página 13 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br Bradicardia sintomática grave foi reportada em pacientes utilizando amiodarona que iniciaram o tratamento com sofosbuvir em combinação com outro AAD (antiviral de ação direta). Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

A maior dose documentada de sofosbuvir foi uma dose única de 1200 mg de sofosbuvir administrada em 59 pacientes sadios. Nesse estudo, não se observou efeitos desagradáveis neste nível de dose e os eventos adversos foram similares em frequência e gravidade aos relatados nos grupos de tratamento com placebo e com 400 mg de sofosbuvir. Os efeitos de doses maiores não são conhecidos. Não existe nenhum antídoto específico conhecido para uma superdose de sofosbuvir. Caso ocorra uma superdose, o paciente deve ser monitorado em relação à evidência de toxicidade. O tratamento para a superdose com sofosbuvir consiste em medidas de suporte gerais, incluindo o monitoramento de sinais vitais assim como a observação da situação clínica do paciente. Uma sessão de 4 horas de hemodiálise removeu 18% da dose administrada. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Página 14 de 16 Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos Complexo Tecnológico de Medicamentos: Av. Comandante Guaranys, 447 – Jacarepaguá DMG-FAR-PAC-SOF-002-2026 Rio de Janeiro - RJ - Cep.: 22775- 903 / www.far.fiocruz.br III-